一文读懂 黑色素瘤的（新）特别设计治疗

荷兰针灸监管研究课题所的 van Zeijl 最数对脑瘤的（另行）主要用途患病患顺利未完成了系统对研究课题，文章发列于在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于脑瘤，其出生不下仍近年来增长，迄今 IIa-c 期和 III 期患病症的 5 年致死不下则有 55～80% 和 40～78%，IV 期患病症的 1 年致死不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期患病症，切除仍是患病患的奠基石，但或许改良术式，意味著采用切除都不能实质性大幅提高致死不下，必须来顺利未完成主要用途患病患手段。

系统对凋亡患病患和免疫细胞内疗法已被得出结论有效，研究课题者查询了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可开刀脑瘤的就其 II/III 期动物模标准型，以分析（另行）主要用途患病患对经常功能性脑瘤的。

主要用途患病患

主要用途患病患的动物模标准型主要集之前在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年致死不下 ≤ 50% 的 III 期术后的患病症，大多动物模标准型针对经常功能性 II 期患病症或 IV 期患病症。患病患方式以外低症状、免疫细胞内患病患、趋化因子、制剂、抗患病毒 CTLA-4 抗患病毒体、抗患病毒 PD-1 抗患病毒体、BRAF 和 MEK 酶选择性剂（详述左图 1）。

左图 1 脑瘤系统对患病患的转变

1． 低症状

尽管催化不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到功能性脑瘤的标准患病患建议书，之前位求生存为 5.6～11 同月。由于既往研究课题样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待实质性研究课题。

2． 免疫细胞内患病患

免疫细胞内疗法是通过激活患病症免疫细胞内系统对、强化免疫细胞内应答来压制患病毒癌症，运用于现状不错。由于脑瘤是免疫细胞内原功能性最强的癌症之一，数数十年该领域研究课题广泛， 1995 年趋化因子 a（IFNa）被首肯主要用途主要用途患病患，2011 年开始免疫细胞内均会酶选择性剂日趋式微，这些免疫细胞内疗法有较低的催化不下、短的无患病求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 趋化因子

IFNa 患病患之前后期脑瘤的功效并未得到得出结论，FDA 首肯 IFNa 主要用途主要用途患病患是基于 1995 美国东部协作组的一项随机比对 测试（RCT），该测试推断高症状 IFNa 都能该线无发作求生存（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量相较极小（n = 280）且研究课题推断制剂致癌很强。之后的 RCTs 和其他研究课题都未能得出结论 IFNa 能该线远期无移到求生存（DMFS）和 OS。

该制剂存在争议的另一个原因就是其比较严重的致癌主导作用比较严重降低了患病症的求生存总质量。未来研究课题应共同努力标识受益于 IFN 患病患的亚组老年人，以避免无获益老年人给与不必要的患病患。迄今发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能该线 IIb/III-N1 期和溃疡标准型患病症的 RFS 和 DMFS。

列于 1 正在顺利未完成或已未完成的经常功能性脑瘤主要用途患病患的 III 期动物模标准型

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b比对检视功能性研究课题起点OS, RFS, QoL, 致癌稳定状态R未完成一段时间20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹嘌呤

比对1年高症状重组IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 致癌

稳定状态

C

未完成一段时间

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹嘌呤

比对

疗效

起点

OS, RFS, QoL, 致癌

稳定状态

F

未完成一段时间

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母嘌呤

比对

1 年高症状重组 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 致癌

稳定状态

R

未完成一段时间

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母嘌呤

比对

疗效

起点

OS, RFS

稳定状态

R

未完成一段时间

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹嘌呤和疗效最简单纳武嘌呤

比对

1 年纳武嘌呤和疗效最简单伊匹嘌呤

起点

OS, RFS

稳定状态

C

未完成一段时间

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

比对

疗效

起点

OS, RFS, QoL, 可靠度

稳定状态

C

未完成一段时间

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

处理事件

1 年约达拉菲尼或曲美替尼

比对

疗效

起点

OS, RFS, 可靠度

稳定状态

C

未完成一段时间

2018

备注

R-招募，C-停止，F-未完成，PEG-聚乙二醇化时，IFN-趋化因子，

OS-总求生存，RFS-无发作求生存，QoL-求生存患病患

2) 制剂

脑瘤制剂可主导作主要用途持续功能性的免疫细胞内催化以阻止移到。脑瘤细胞内解读相异的就其特异功能性，最理想的制剂是能包涵所有就其特异功能性供特异功能性递呈细胞内（APC）标识并主导作主要用途更实质性的免疫细胞内应答。现代特异功能性异质功能性和主导作主要用途的免疫细胞内选择性相较占优势，此时制剂意味著更多地发挥主导作用。

来顺利未完成内皮细胞内显现出的制剂是值得注意的个体化时患病患，但制备这些制剂耗时很长，这给同种异体制剂的运用于埋没了空间。既往动物模标准型推断迄今的同种异体制剂的欠佳，有些甚至意味著有害，而内皮制剂现状不错，2014 年 Wilgenhof 等来顺利未完成内皮树突状细胞内（DC）患病患 III/IV 期术后患病症，6.4 年之前位随访期过后有 1/3 患病症无患病求生存且超过 50% 的患病症存活。

3) 抗患病毒 CTLA-4 抗患病毒体

细胞内致癌 T 细胞内就其特异功能性 4（CTLA-4）是免疫细胞内均会细胞内因子酶选择性剂，CTLA-4 相结合 APC 能选择性 T 细胞内基本功能，进而削弱患病症自身的免疫细胞内催化。伊匹嘌呤可以阻断 CTLA-4 主导作用，促进 T 细胞内诱导时和增殖。针灸医师需要警惕伊匹嘌呤的副主导作用，最常见于的妨碍催化以外腹痛、脑膜炎、激素系统对副催化（如脑下垂体机能大不如前、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红斑和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推断伊匹嘌呤显著大幅提高 III-IV 期患病症之前位 OS，28.5% 的患病症癌症得到了压制。因此欧洲处方总局（EMA）于 2011 年首肯伊匹嘌呤主要用途 III 和 IV 期必开刀脑瘤患病症的患病患。迄今有数项动物模标准型仍在顺利未完成，以研究课题相异症状伊匹嘌呤针对相异应于患病症的。

4) 抗患病毒 PD-1 抗患病毒体

程序功能性死亡酶-1（PD-1）与 CTLA-4 相似，也是细胞内微小的 T 细胞内共选择性细胞内因子。正常组织之前 PD-1 与其羰基 PD-L1 相结合后都能选择性过度的免疫细胞内应答，维持免疫细胞内耐受。脑瘤细胞内解读 PD-L1 都能选择性 T 细胞内诱导时和增殖，抗患病毒 PD-1 抗患病毒体都能阻断这一主导作用。

相对于伊匹嘌呤，抗患病毒 PD-1 抗患病毒体的副主导作用较少引发但致癌十分，主要的副主导作用以外腹痛、脑膜炎、肝炎甚至脑肿瘤、激素癌症、肾炎、肾脏大不如前以及红斑、瘙痒症等皮俯致癌催化。

2015 年 EMA 首肯抗患病毒 PD-1 抗患病毒体纳武嘌呤和帕母嘌呤主要用途患病患必开刀的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 首肯联合运用于纳武嘌呤和伊匹嘌呤患病患之前后期脑瘤。研究课题得出结论纳武嘌呤显著大幅提高 BRAF 野生标准型患病症的 OS 和 PFS，随后科研人员积极开展了数项就其动物模标准型比较抗患病毒 PD-1 抗患病毒体与抗患病毒 CTLA-4 抗患病毒体或 IFNa 的，以及抗患病毒 PD-1 抗患病毒体主要用途可开刀之前后期脑瘤患病症的，迄今测试仍在顺利未完成。

5) BRAF 和 MEK 酶选择性剂

约 50% 的脑瘤患病症存在 BRAF 基因型，基因型与日照有关。激活的苏氨酸丝氨酸 BRAF 通过激活丝裂原诱导时酶丝氨酸（MAPK）移动式在细胞内增殖之前发挥重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 移动式下游的酪氨酸丝氨酸。

研究课题推断 BRAF 酶选择性剂威罗菲尼和约达拉菲尼都能诱发 III-IV 期 BRAF 基因型的患病症显现出强烈的应答，但 6～8 同月后患病症可能会显现耐药和癌症方面，这种耐药大多是由于 BRAF 于是又激活或 MEK 基因型（详述左图 2）。

联合运用于 BRAF 酶选择性剂和 MEK 酶选择性剂都能该线 PFS 和 OS，缩减催化不下。常见于的制剂副催化以外关节痛、疲劳、脱发、恶心和腹痛，BRAF 酶选择性剂还能诱发俯损害，如红斑、光敏、过度1]时，甚至皮俯。

左图 2 BRAF 酶选择性剂引发耐药的数学模型

另行主要用途患病患

另行主要用途患病患不仅能缓解实体的预后，还能大幅提高切除开刀不下和局部压制不下，其都能通过追踪催化和术后流行患病学顺利未完成分析，对另行主要用途患病患不应答的患病症可以改用更适当的处理事件。经常功能性脑瘤的另行主要用途患病患还处在现代下一阶段，以免疫细胞内患病患为主，以外趋化因子、抗患病毒 CTLA-4 抗患病毒体、抗患病毒 PD-1 抗患病毒体、BRAF 和 MEK 酶选择性剂、T-VEC，就其动物模标准型仍在顺利未完成之前。

（T-VEC 是一种溶瘤患病毒，2016 年被首肯主要用途患病患之前后期脑瘤。T-VEC 都能在细胞内之前克隆并刺激这些细胞内显现出白细胞内-巨噬细胞内集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（另行）主要用途患病患在之前后期脑瘤的不错引发了广泛的非议，大家都在翘首所想 III 期动物模标准型的验证结果，鉴于以前测试检视到的妨碍事件比较致使患病症穷困总质量，在非议 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存总质量的分析。

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总编： 汪宇慧